全球空心膠囊市場淺談

      膠囊劑是藥品古老的劑型之一，起源于古埃及[1]。維也納的藥劑師de Pauli于1730年在其旅行日記中已提到采用卵形膠囊來掩蓋藥物的不良氣味，以減輕患者的痛苦[2]。100多年后，藥劑師Joseph Gerard Auguste Dublanc和Francois Achille Barnabe Mothes于1843年獲得世界上首個明膠膠囊的專利，并不斷改進以適應工業(yè)化生產(chǎn)[3,4]；此后，有很多關于空心膠囊的專利誕生。1931年，Parke, Davis公司的Arthur Colton成功地設計和制造了空心膠囊的自動生產(chǎn)設備，并生產(chǎn)出世界上第一粒機制空心膠囊。有趣的是，時至今日，空心膠囊生產(chǎn)線僅在Arthur設計的基礎上持續(xù)改進，以提高產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)效率。

       目前，膠囊劑在保健和制藥領域獲得了長足而快速的發(fā)展，已成為口服固體制劑最主要的劑型之一。自1982年到2000年，全球批準的新藥中，硬膠囊劑型呈現(xiàn)上升的趨勢。

圖1.自1982年，新分子藥物膠囊劑和片劑比較

       隨著藥品制造和研發(fā)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，膠囊劑的優(yōu)勢獲得更多的認可，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

1.患者的偏好

       與其他劑型相比，硬膠囊能有效掩蓋藥物的不良氣味，易于吞服，多樣的顏色和印字設計使得藥物更具辨識度，從而有效地提高用藥的順應性。1983年，歐美權(quán)威機構(gòu)所作的調(diào)研顯示，在入選的1000名患者中，54%的人首選硬膠囊劑，29%的人選擇了糖衣微丸，只有13%的人選擇了片劑，另有4%的人沒有做出明確的選擇。

2.研發(fā)效率高

       2003年Tufts報告指出，1995至2000年間，藥品研發(fā)成本增長了55%，全球藥品平均研發(fā)成本已達8.97億美元。眾所周知，藥品越早上市，專利藥品的市場獨占期就越長，制藥企業(yè)的新藥利潤就會大幅度增加。膠囊劑所使用的輔料平均為4種，與片劑的8-9種相比明顯減少；膠囊劑的檢測項目也較少，其方法建立，驗證及分析的成本幾乎為片劑的一半。因此，較片劑而言，膠囊劑的研發(fā)時間比片劑至少縮短半年。

       通常，藥品研發(fā)中22%的新化合物實體能夠進入一期臨床，其中不足1/4能夠通過三期臨床試驗。新藥研發(fā)機構(gòu)盡早對新化合物實體進行有效篩選就能有效地降低成本。為此，世界空心膠囊制造業(yè)相應開發(fā)了適合于嚙齒類動物試驗的臨床前膠囊（PCcaps®）；適合于生產(chǎn)臨床膠囊樣品的精密微量充填設備（Xcelodose®），以及適合大規(guī)模臨床試驗的臨床雙盲膠囊（DBcaps®）等全系列產(chǎn)品，以支持降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。

       此外，膠囊有不同大小的型號超過9種，為藥物劑量的設計提供了多重選擇。制劑技術(shù)及相關設備的發(fā)展，也使得膠囊劑適合于更多特殊性質(zhì)的化合物，如難溶于水的化合物。分析表明，通過高通量篩選和組合化學獲得的新化合物實體有50%難溶于水（20μg/mL），無論是充液膠囊還是軟膠囊都能夠滿足這種化合物制劑的需求。

3.生產(chǎn)成本低

       與片劑相比較，硬膠囊劑的GMP生產(chǎn)車間具有工藝設備少，空間利用率高，布局更合理，生產(chǎn)過程檢驗次數(shù)少，質(zhì)控參數(shù)少，所需操作人員少，交叉污染風險低，制備工藝簡單、生產(chǎn)工序少、所需輔料單純、成本低等優(yōu)勢。據(jù)權(quán)威專家估計，硬膠囊劑的綜合成本比片劑要低25-30%[5]。

圖2. 片劑與膠囊劑生產(chǎn)線的比較

       隨著膠囊劑的蓬勃發(fā)展，作為主要輔料之一的空心膠囊也有不俗的表現(xiàn)。2007年，全球空心膠囊總銷量已經(jīng)超過3100億粒，其中94%是明膠空心膠囊，而另外6%則來自于非動物源性膠囊，其中羥丙甲纖維素（HPMC）空心膠囊的年增長率超過25%。

       非動物源性空心膠囊銷售的大幅增長，反映了國際上崇尚天然產(chǎn)品的消費趨勢。僅以美國為例，“從未吃過動物源性產(chǎn)品”的人口有7千萬，有“素食意愿”的人口占總?cè)丝诘?0%。除了天然概念之外，非動物源性空心膠囊還具有各自獨特的技術(shù)特點，如HPMC空心膠囊含水量極低，韌性好，適合于吸濕性與水分敏感性的內(nèi)容物；普魯蘭空心膠囊崩解迅速，透氧率極低，適合于強還原性物質(zhì)。不同的特點使得各種空心膠囊產(chǎn)品在特定的市場和產(chǎn)品類別中獲得成功。

      從全球范圍來看，空心膠囊的生產(chǎn)相對集中，規(guī)模最大的5家生產(chǎn)企業(yè)的市場占有率（以銷售金額計）合計近70%，分別為：

1.Capsugel：市場占有率50%

       Capsugel 的前身為生產(chǎn)出世界上第一粒機制空心膠囊的Parke, Davis 公司。Capsugel在全球共有九個空心膠囊生產(chǎn)基地，供應著全世界大多數(shù)，尤其是發(fā)達國家和地區(qū)；3個研發(fā)中心，對空心膠囊生產(chǎn)工藝、設備，新產(chǎn)品及新應用不斷地進行探索，自主開發(fā)了世界上生產(chǎn)效率最高，控制技術(shù)領先的空心膠囊生產(chǎn)線，并且開發(fā)了適用于膠囊劑研發(fā)各階段的獨特的膠囊產(chǎn)品和設備。除了傳統(tǒng)的明膠空心膠囊，1997年起，Capsugel在世界各地成功上市Vcaps®（羥丙甲纖維素）和Npcaps®（普魯蘭多糖）植物源性空心膠囊，市場占有率達80%。近年，Capsugel推出了充液膠囊Licaps®產(chǎn)品，不僅在保健品領域獲得成功，在藥品領域也引發(fā)強烈的興趣。

2.Qualicaps：市場占有率9%

       Qualicaps是一家總部位于日本的膠囊公司，有百年的膠囊生產(chǎn)歷史，全球有5個生產(chǎn)基地，主打產(chǎn)品Qualicaps®銷量占明膠空心膠囊市場的9%，產(chǎn)品線中亦包含HPMC材質(zhì)的兩節(jié)式空心膠囊，商品名Quali-V®，目前市場占有率為3%。

3.Associated：市場占有率5%

       Associated是一家總部位于印度的公司，除了兩家工廠生產(chǎn)兩節(jié)式空心硬膠囊產(chǎn)品外，還經(jīng)營包裝材料、制藥設備等業(yè)務。Associated的非明膠空心膠囊尚在起步階段。

4.Suheung：市場占有率3%

       Suheung是一家韓國的膠囊生產(chǎn)企業(yè)，始建于1973年，在韓國和越南擁有兩個生產(chǎn)基地，目前全球市場占有率為3%，是韓國國內(nèi)市場的主要供應商，同時經(jīng)營軟膠囊業(yè)務。

5.Farmacapsules：市場占有率2%

      Farmacapsules總部位于美國，主要供應部分美洲和歐洲市場。

圖3. 全球空心膠囊市場（以金額計）

       縱觀全球空心膠囊市場的發(fā)展，關注產(chǎn)品安全，提高產(chǎn)品質(zhì)量，嚴格原輔料供應，強化生產(chǎn)過程控制，加快新產(chǎn)品開發(fā)、推廣新技術(shù)應用已成為行業(yè)最顯著的特點。中國是空心膠囊生產(chǎn)的大國，年產(chǎn)量約1000億粒，占世界產(chǎn)量的30%，絕大部分內(nèi)銷。我國空心膠囊要做強，進入國際市場，特別是發(fā)達國家，空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)還需更多地關注產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。

參考文獻
[1] La Wall, C. H., 4000 years of pharmacy, an outline history of pharmacy and the allied sciences, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia/London/Montreal, 1940
[2] Feldhaus, F. M.: Zur Geschichte der Arzneikapsel. Dtsch. Apoth.-Ztg, 94 (16), 321 (1954)
[3] Franz?sisches Patent Nr. 5648, Erteilt am 25. M?rz 1834
[4] Planche und Gueneau de Mussy, Bulletin de I'Académie Royale de Médecine, 442-443 (1837)
[5] Graham Cole, Evaluating Development and Production Costs : Tablets Versus Capsugels. Capsugel Library